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一、肉*素的临床研究进展随着战争的来临，肉*素的潜在用途显露出更加罪恶的一面。年，旧金山加利福尼亚大学的赫尔曼·索默（HermanSommer）及其同事将A型肉*素（BONT-A）提纯为稳定的酸性沉淀物固。随着第二次世界大战的临近，美国*府伙同从事生物战计划的多个国家开始对生物武器进行深入研究，将细菌学家和医生聚集在马里兰州德特里克营（后称为德特里克堡）的一个实验室，研究传染性危险细菌和*素。年，卡尔·拉曼纳（CarlLamanna）及其同事开发了*素的浓缩和结晶技术，随后驻扎在德特里克堡的年轻美国陆**官爱德华·J.沙恩茨（EdwardJ.Schantz）使用这些技术生产了第1批A型肉*素（BoNT-A），这也是后来临床产品的基础1间。年，理查德·尼克松（RichardNixon）总统签署了《生物和*素武器公约》，有效地结束了对用于战争生物制剂的所有研究，德特里克堡也被关闭。沙恩茨将他的研究成果带到了威斯康星大学，并在那里生产了大量（mg）的A型肉*素（BoNT-A），一直在美国临床上应用到年12月1。
在20世纪60年代末和20世纪70年代初，旧金山史密斯-凯特勒韦尔眼科研究基金会的眼科医生艾伦·B.斯科特（AlanB.Scot）（图1.1），开始使用沙恩茨提供的A型肉*素（BONT-A）进行实验，将其用作一种治疗斜视的非手术治疗方法1]。斯科特于年发表了他的第一篇灵长类动物实验的研究报告]，而A型肉*素（BONT-A）（当时叫作Oculinum~）的人类试验研究则始于年。当时斯科特使用一种新研制的实用肌电图（Electromyographic，EMG）装置（图1.2）进行肉*素注射，当表面涂有聚四氟乙烯的针头作为电极靠近运动终板时，肌肉被激活，产生听觉信号，从而可以辅助精准地注射药物。通过这种方法，斜视第一次通过相对容易的非手术方式进行治疗。斯科特于年发表的一篇具有里程碑意义的论文表明，这种*素可以矫正人类的视线错位，彻底改变了斜视的治疗方法，并随后改变了许多其他肌肉疾病的治疗方法。
图1.1旧金山眼科医生、斜视治疗专家艾伦·B.斯科特（AlanB.Scott）博士是首位将A型肉*素（BoNT-A）用于治疗目的并发据其诸多潜在用途的人
图1.2在肌电图（EMG）装置的介导下使用A型肉*素（BoNT-A）的早期研究
Oculinume在年获得美国食品药品监督管理局（theFoodandDrugAdministration，FDA）的批准，后来被艾尔建公司（lrvine，CA）收购并更名为Botoxe，用于成人斜视、眼睑痉挛、面肌痉挛和梅格综合征的非手术矫正，临床应用扩展到治疗颈部肌张力障碍及痉挛性斜颈的治疗。
肉*素（Botox）美容用途的诞生到20世纪80年代末，近名良性原发性眼睑痉挛患者接受了A型肉*素（BoNT-A）的多次注射治疗，在6年的持续使用过程中也未发现抗体形成或全身并发症的发生]。斯科特的工作为A型肉*素的未来美容用途埋下了伏笔。在不列颠哥伦比亚省温哥华市，琼·卡拉瑟斯（JeanCarruthers]发现，一位眼睑痉挛患者经A型肉*素治疗后眉间皱纹明显变淡，患者呈现平静无忧的面容状态，这是A型肉*素治疗获得的意外效果。琼同她的丈夫皮肤科医生阿拉斯泰尔探讨了这观察结果。在20世纪80年代后期，阿拉斯泰尔曾尝试使用软组织填充剂进行额部皱纹的填充，包括胶原蛋白、硅胶或自体脂肪，但没有一种材料对于眉间皱纹安全有效。这种无创、易注射且并发症发生风险小的疗法的诞生时机刚巧迎来了婴儿潮一代，这些-年出生的万婴儿都已长大，他们争相想要抹平那些使他们看起来比实际年龄大的皱纹。
年，艾伦·B.斯科特（AlanB.Scott）宣布他已经使用A型肉*素（BoNT-A）为几名患者做过美容治疗。作者与他交流后，尝试在当时的助手眉间注射了少量的A型肉*素（BoNT-A），现称其为“零号患者”，随后又有17名年龄34~51岁的患者接受治疗。这些患者的治疗结果发表在A型肉*素（BoNT-A）治疗眉间纹（图1.3）。这项研究引起了人们的兴趣，相似的临床试验也显示出了明显的效果，这表明注射A型肉*素（BoNT-A）确实是一种新型、颇具潜力的面部除皱方法。一年间，该药物超说明书美容用途的普及速度如此之快，以至于艾尔建公司的药品一时供不应求。
图1.3A型肉*素（BoNT-A）治疗眉间纹的“零号患者”：（a）术前，皱眉时。（b）术前，放松时。（c）术后，皱眉时。（d）术后，放松时（FromJeanDAetal.JDermatolSurgOncol；18：17，withpermission.）
研究人员于年建立了肉*素的安全治疗剂量曲线，并且进行了大量的开放性研究，经多名患者证实，A型肉*素（BONT-A）可安全而有效地用于改善功能亢进的面部皱纹的。美国FDA已经批准了A型肉*素（BoNT-A）可用于治疗斜视、眼睑痉挛、半面痉挛和颈部张力障碍，英国还批准其用于治疗腋下多汗症，加拿大批准其用于治疗腋下多汗症、局灶性肌肉痉挛和眉间皱纹的美容治疗。年4月，随着两项大型双盲、安慰剂对照、随机、多中心临床试验的完成62n，美国FDA批准了A型肉*素（BoNT-A）用于眉间纹的非手术治疗，由此美容界发生了翻天覆地的变化。
在20世纪80年代和20世纪90年代，使用肉*素作为治疗用药的理念被视为莽撞而危险的行为。我们这些在用药方面经验丰富的人其实心里明白，该药与其他药物一样，用药安全问题的关键在于给药剂量，难点是其剂量单位是以十亿分之一克（纳克）来计算，需要用“小鼠单位”进行生物计量圈。罗斯·肯尼迪（RossKennedy）博士和作者开展了一项前瞻性随机临床试验，纳入那些双眼斜视的患者作为研究对象，比较了A型肉*素（BONT-A）注射与可调整缝线手术的方法，发现A型肉*素（BoNT-A）组效果更显著。研究结果表明，该方法在本组是安全的，但不能取代其他组的传统术式。我们在年的论文中也对其眼周用药的安全性进行了研究，结果表明，眼脸下垂是因为针头注射在了特殊的位置，因此，只要技术过硬，就可以在很大程度上避免眼睑下垂的发生。年，我们使用A型肉*素（BoNT-A）治疗了先天性运动性眼球震颤（“眼球颤动”），结果显示，患者的视力得到显著改善。
A型肉*素（BoNT-A）的最初美容用途是治疗眉间皱纹，后来扩展到各种各样的面部塑形，例如抬高眉毛和开大眼裂。年，我们发表的论文研究了A型肉*素（BoNT-A）联合CO.激光治疗的效果。我们也开始使用该药物治疗头痛，患者对其治疗效果非常满意，但这似乎无法用当前的神经病学理论来解释清楚。
A型肉*素（BoNT-A）的美学应用在世界范围内广受欢迎，这使得来自不同国家的很多研究人员有机会在一起合作，将肉*素与其他治疗方法结合使用的理念和各种新想法汇集起来地。
最后，A型肉*素（BoNT-A）分子衍生物DaxibotulinumtoxinA（DaxiBTX-A）已使第二代A型肉*素（BoNT-A）在美容和治疗阶段迈出了第一步1。备受