论坛导读：肉**素最早应用于肌张力障碍。自年首次文献报道A型肉**素可以减少眉间纹以来，它不仅在整形美容领域的应用范围逐步扩大，而且在治疗肌张力障碍（如：斜颈、面肌痉挛、原发性震颤、膀胱过度活动症等）和疼痛、多汗症等方面也得到进一步应用。绝大多数肉**素治疗案例的疗效是确切的，但也有极少数病例应用肉**素治疗无反应，有部分学者提出了“肉**素抵抗”的说法。但国内少有此类文献报道，笔者查阅相关文献进行综述，希望可为肉**素临床应用提供一定的参考。肉**素主要通过阻断神经-肌肉接头处的乙酰胆碱释放而阻断兴奋传递，引起肌肉松弛麻痹，起到“化学去神经支配效应”。首次注射肉*素疗效差甚至无效被称之为肉*素“原发性抵抗”。由于神经突触末梢的再生会产生新的乙酰胆碱，导致肉**素的效应在治疗后3～6个月消失。因此肉**素只能暂时缓解症状，若需维持疗效需重复注射。部分受试者首次注射肉**素有效，但第二次或后续的重复注射部分甚至完全无效被称之为肉**素“继发性抵抗”。关于继发性抵抗的文献报道明显多于原发性抵抗。自然界中存在A～G这7种血清型肉**素，不同的血清型通过不同的机制抑制一组蛋白质，导致目标肌肉无力瘫痪。商品化生产的主要是A型和B型，前者的临床应用更广泛。肉**素本质是蛋白质，理论上注入人体可产生抗体，重复注射可导致疗效不佳。
1原发性抵抗
研究发现影响原发性抵抗的因素包括：不明确的诊断、不正确的目标肌肉选择、药物剂量不足、药效降低（储存运输不当）。另外，可能还包括抗体形成（已存在抗体或幼年时期肉**素慢性暴露）、*素间交叉反应（如破伤风*素）、受体异常。
1.1中和抗体形成
Stephan等认为类似幼年时期无症状的病菌携带而产生的无症状免疫可诱导抗体产生，导致随后的肉**素抵抗。另外，曾经接种过肉**素疫苗的人（如美国*人）体内可形成抗体，对肉**素治疗可能不会产生反应。也有学者认为A型肉**素对人类是一种弱抗原，导致肉**素抵抗的几率较小。
1.2疾病相关因素（病因、诊断、病情程度/变化）
Albanese等在肉**素治疗颈肌张力障碍专家共识（年）中将未从第一次治疗中获益的患者称为原发性抵抗，认为出现该情况时，医生应首先应明确诊断及查找病因。另外，病情的严重程度或病情变化对初次注射疗效有一定影响。Lacout等[8]对神经源性逼尿肌过度活动患者原发性抵抗的原因进行单因素分析，发现尿路症状持续时间是产生原发性抵抗的影响因素。
注射技术（剂量及目标肌肉的选择）专家共识指出，在诊断明确的基础上考虑的主要影响因素是剂量不足或目标肌肉选择错误，剂量不足与不恰当的目标肌肉选择常伴随发生。Jinnah等对35例原发性抵抗患者的原因进行了分析，发现其中14例原发性抵抗患者主要由注射剂量不足导致，另有13例患者则因目标肌肉选择不当导致疗效不佳。Doherty等对出现原发性抵抗的逼尿肌过度活动患者将A型肉**素剂量从U增加至U，且改变注射部位（包括膀胱三角区在内）明显改善了临床疗效。值得注意的是，在注射剂量选择时，还应评估不同A型肉**素药物（Dysport、Botox）或A、B型肉**素之间的效价，正确进行剂量换算有利于减少肉*素*抵抗发生几率。除上述因素外，由于存储或运输不当所致的药效降低也是原发性抵抗影响因素之一，相关文献报道较少。综上，肉**素原发性抵抗受多因素影响，需多方面分析考虑，临床治疗前需制定个性化、综合性的评估和规划治疗方案以减少其发生率。
2继发性抵抗
继发性抵抗产生的因素与原发性抵抗类似，主要包括“免疫原性、主观因素及药品因素”三大类。
2.1免疫原性
肉**素的本质是蛋白质，重复注射外来蛋白质会激发机体的免疫反应，也可能增加抗体形成的风险，中和抗体的形成被认为是产生肉*素抵抗的重要原因之一。0年，Dressler首次报告了肉*素治疗Meige综合征眼睑痉挛的继发性抵抗患者，分析中和抗体的产生是重要因素。另外，有学者通过对继发性抵抗患者进行抗体检测证实了血清抗体的存在。然而，中和抗体的产生与继发性抵抗之间并没有必然关系，许多肉**素抵抗的患者体内并不能检测到中和抗体。Fabbri等对包括例患者在内的61项研究进行回顾性分析，继发性抵抗患者中和抗体发生率为53.5%。其中，肌张力障碍患者抗体发生率最高，约为20%，表明接近一半的继发性抵抗患者体内没有产生中和抗体。Naumann等的Meta分析结果提示肉**素抵抗患者中仅有3名抗体阳性。实际上，中和抗体的发生率并不高。Yablon等7年通过对肉*素治疗脑卒中后四肢痉挛的数据进行分析（包含名患者血清样本），最终的抗体检测结果显示阳性率为1/。Mohammadi等在对例A型肉**素治疗痉挛性斜颈患者长达14年的随访观察，仅监测到不足2%患者产生了中和抗体，证实A型肉**素治疗的长期有效性和安全性。肉**素不论是在面部美学还是肌张力增高性疾病的应用中，其中和抗体发生率均不高。考虑到目前抗体检测技术灵敏性与敏感性方面的局限性，抗体阳性检测率可能不完全准确，很难评估其确切影响。因此，当治疗中出现继发性抵抗，在排除其他因素之前不应单一认为是中和抗体的影响。除了中和抗体的形成因素，部分学者认为患者自身的免疫异常（如免疫系统高反应性）和遗传易感因素对产生肉**素抵抗也存在一定影响。
2.2药品抗原性
与传统的A型肉**素药物相比，新型A型肉**素（Xeomin）拥有相对低的抗原性，被认为产生抗体致肉**素抵抗的可能性较小，甚至可以改善那些对传统肉**素已产生抵抗者的临床疗效，且具有长期有效性。这并不能表明新型A型肉**素完全不会出现肉**素抵抗。尽管如此，药物抗原性在治疗决策中仍需加以考虑]。
2.3人为主观因素
2.3.1注射剂量
剂量不足：Rzany等在关于A型肉**素美学应用专家共识中提出，在肉**素的美学应用中，中和抗体的发生并不是导致原发或继发性肉**素抵抗的常见原因，最常见原因是绝对或相对剂量不足。一般来说，对A型肉**素很少发生肉**素抵抗，在完全无效的情况下，剂量不足就是首要考虑的因素。
累积注射剂量：有学者对4例接受A型肉**素面部除皱后发生继发性抵抗的患者进行回顾性研究，确认诱发继发性抵抗的危险因素包括追加注射（2例）。对已发生抵抗的患者，大量的补充注射可能会一定程度上会增加抗体形成的风险。这可能和累积的注射剂量有关。
2.3.2注射部位或技术差异
不正确的注射位点往往是导致肉**素抵抗的原因之一。Sternick和Pitanguy报告5例肉**素注射治疗额纹患者因为定位不准确导致肉**素抵抗。临床工作者在必要时可借助肌电图或超声引导来选择目标肌肉并加以调整剂量。对于运动障碍的患者，若注射部位过多也可能导致肉**素抵抗。另外，注射方法选择错误同样影响患者对肉*素的反应，关于逼尿肌过度活动患者一项RCT发现皮下注射比导管内注射效果更佳。
2.3.3注射间隔时间
有学者报告注射间隔短是肉*素抵抗重要因素之一。注射间隔时间越短，出现肉**素抵抗的可能性越大。但也存在部分患者在初次治疗后的2～4周行再注射仍有治疗反应。注射间隔对继发性抵抗的具体影响仍需临床进一步研究。
2.4疾病因素（病情程度/变化）
继发性抵抗可能与疾病严重程度有关。在肉**素治疗不宁腿综合征疗效显著的前提下，Gho－rayeb和Burbaud发现双腿受影响最严重的部位进行肉*素注射后症状并没有得到缓解。另一项研究中发现神经性逼尿肌过动症的肉**素抵抗患者均有复发性尿路感染史。另外，注射部位存在的解剖异常也可导致继发性抵抗，如肉*素注射治疗痉挛性发声困难患者由于存在声带错位致治疗失败。因此，在肉**素治疗前应尽可能熟知患者病情，必要时可借助辅助技术等进一步明确诊断。
2.5年龄、性别
一般认为年龄和性别不属于独立风险因素。年Lerner等对例接受环甲肌肉**素注射治疗至少5年的内收肌痉挛型发音困难患者进行回顾性研究，认为女性患者中可能存在更多的中和抗体形成。另一项肉**素治疗女性难治性逼尿肌过动症的分析结果显示年龄较大、体质指数（BMI）较高的女性出现肉**素抵抗的几率更高。目前还缺乏更多相关研究明确年龄、性别的影响。肉**素抵抗的病因尚未完全明确。从文献回顾来看，多数情况下，我们可以通过改进主观影响因素来使患者在肉**素治疗中受益。另外，由于抗体检测技术的局限性及不同检测方法间的灵敏性差异，中和抗体对肉**素抵抗的确切影响还有待进一步研究。在今后的临床工作中，术前应明确诊断仔细评估，为患者制定个性化、综合化的治疗方案。将来或许可以利用表达单域重链抗体（VHHs）的红细胞工程在不诱导抑制性免疫反应的情况下提供对肉**素的长期预防保护，延长半衰期，使肉*素疗效最大化。
来源：陈华,段小娟,冯修远,祁敏.肉**素抵抗的临床研究进展[J].临床皮肤科杂志,,50(01):58-61.
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇要说什么疾病最让人难受，肯定很多人最先想到的就是那些症状多，吃药多，还久治不愈的疾病了。可是有一种疾病，症状不多，吃药也不多，也不是那么难以治疗，但就是把人折磨的异常难受，这就是痉挛性斜颈。
说起痉挛性斜颈，很多人可能比较陌生，但是说到歪脖子，估计很多人就会有恍然大悟的感觉了。那么为什么这个病如此让人受折磨呢？且听我详细给你分析分析。
痉挛性斜颈是一种以颈肌扭转或阵挛性倾斜为特征的锥体外系器质性疾患。因为是属于神经系统的非器质性病变，医院检查还检查不出具体发病原因，再加上痉挛性斜颈的病因极其复杂，在西医方面至今尚未完全弄明白发病机理，所以至今还没有找到治疗此病的方法。症状也不多，无非就是脖子倾斜，肌肉僵硬。药物的话一般西医都会开一些药物包括苯海索、苯二氮卓类、四苯喹嗪等或者注射肉*素等等方法。但是到头来都是白忙活一场，病情还是反反复复。
那为什么这么不容易好，我还说不是那么难以治疗呢？因为这个病本身不是不治之症，主要在于有没有找对治疗方法。不是说西医不好，而是西医有西医的优势，比如突发病、应急病，那必须选择西医，但是痉挛性斜颈是慢性病在西医并不是很好的办法。
到底该怎么治疗，其实祖国的传统医学对此早有解决之道。中医讲，痉挛性斜颈隶属中医痉证、痉风、颤证范畴，因窍闭神妄，痰浊、湿热等病邪阻滞经络，上蒙清窍，或督脉失养、阴虚筋燥，导致神机妄动，经筋结聚无常，拘挛弛纵混乱，而发此病。而在此理论基础上，中医治疗目前主要是采用“舒颈扶正汤”治疗，这种疗法是北京仁爱堂王常在大夫在其三十余年的治疗经验基础上，结合中医基础理论总结出来的经验方。
它的核心是以传统中医整体观念、辨证论治为灵*。这种观念把人体看成一个有机的整体、人与自然环境、人与社会环境为统一性的思想，以“辨证论治”的方式来辨证治疗，以补益肝肾、活血化瘀、开窍通络，熄风止痉挛等方式来治疗痉挛性斜颈。并取得了比较显著的效果。
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