A-型肉**素在面部除皱方面的应用
杨红华 高景恒-8-:43:00实用美容整形外科杂志年第2期第11卷综 述
关键词：A-型肉**素面部除皱
衰老是一种自然规律，迄今为止科学还没找到一种能真正预防和防止衰老的灵丹妙药。然而，科学家们仍在不断地寻找能回复青春，减少皱纹,返老还童的方法。从年以来，美国研究应用肉**素(BOTOX)，治疗面部的皱纹，收到了较佳的效果。此法很快风靡欧美，大受好来坞明星们的青睐。笔者从年在美国进修期间开始应用BOTOX,回国后用国产A型肉**素，至今已累积多临床病例。本文就肉**素的历史来源、生物学特征、作用机理、临床应用情况和治疗面部皱纹的前景作一概述。
1A-肉**素的历史
年在比利时，有一音乐俱乐部中的34个成员食用了生腌火腿后，其中3人死于以神经麻痹为特征的全身中*。随后E.VanErmengem教授从这次中*的尸体和食物中分离出了引发这场灾难的微生物，称为肉*杆菌，此菌产生的*素分为8型(A、B、C1、C2、D、E、F、G)，除去C2属细胞*素外，其他都是神经*素。从此这种*素开始了医学之旅。年Hermansommer医生(加里弗尼亚大学Hooper基金会)试图提炼出这种*素，其结果只是一种非常粗糙的浆状沉淀。年马里兰州的EdwardJ.Schantz医生首次提炼出了结晶状的肉*杆菌*素。Schantz医生的历史性工作为我们目前的临床治疗铺设了基础。年VernonBrooks医生提出了用此*素治疗肌肉功能亢奋的可能性，年后期，AlanB.Scott＇s医生(旧金山Smith-kettlewell眼科研究所)设想通过肌肉麻痹的方法来治疗斜视，为此他找到了Schantz医生和他的*素，从此开始肉**素的临床研究工作。然而，直到年Scott才开始将肉**素用于人体。年11月Schantz医生准备了一批肉*杆菌*素-A(批号79-11)，并将此*素保存至今。事实上，就是这批*素通过了美国FDA的认证(年正式批准为新药)，用于治疗由肌肉张力障碍而引起的斜视，眼睑痉挛等疾病。
目前世界上只有三个国家能够生产肉**素，美国，英国［1～2］和中国。美国的商品名为BOTOX，英国的商品名为Dysport，我国的商品名为肉**素(BTX-A)，从其效价来说，1单位BOTOX等于4单位Dysport,我国的肉**素效价和美国的BOTOX相同。我国卫生部兰州生物制品研究所研制和生产的注射用A型肉**素于年获中华人民共和国卫生部新药证书(93)卫药字S-16，其试生产文号93卫药试字(兰)S-04号，于年正式批准为(97)卫药准字S-01号成为继美国、英国之后的第三个能生产并治疗用A型肉**素的国家。
2A-肉**素的结构与生物学特征
肉**素是G+厌氧芽胞肉*杆菌在繁殖过程中产生的一种外*素，依其*性和抗原性的不同，分为A-G七型。它是一种嗜神经*素，常引起人畜，禽鸟的食物中*即肉*中*，1μg即能置人于死地。结晶的A肉*杆菌*素是一种高分子量的蛋白质，分子量在90万道尔顿，紫外线最大吸收光谱在nm，在酸性溶液中稳定，在中性或碱性溶液中可以自发地分离。*素能被红细胞血凝素吸收而分离为两部分：神经*素及血凝素(α及β成分)。
肉*素是神经*素，血凝素和血凝素蛋白的复合体。神经*素起治病或治疗作用，血凝素等能维持*素的形态和空间结构，使*素保持稳定的*力。神经*素单链被酶切割为二硫键联结的双链分子。L链(氨基酸1-)为锌肽链内切酶，其裂解活性集中于氨基末端，H链(氨基酸-)具有胆碱能特异性，能促进L链运转通过内体膜。Simpson假设双链分子中，H链作用于靶部位靶细胞，专施结合功能，L链才真正发挥其特异的药理作用，而后者是建立在前者的基础上的。
3A-肉**素的作用机理
肉*杆菌*素作用于胆碱能运动神经末梢，以某种方式拮抗钙离子的作用，干扰乙酰胆碱从运动神经末梢的释放，使肌纤维不能收缩,因而肌张力减低，肌痉挛缓解。这种肌松弛时间是有限的，维持3～6个月。由于发现中*机体的神经仍能传导正常冲动，而它的效应器在直接刺激时仍能收缩，所以认为*素是作用于神经-肌肉的接头，即突触处，而且是作用在突触前的神经膜，而不是突触后的效应器肌肉上。肉*杆菌*素不阻断神经兴奋的传播，神经和肌肉都没有兴奋性和传导性的损害。这种作用也称化学去神经作用(图1)。
4A-肉**素目前的临床应用
美国FDA自年开始允许肉**素用于治疗12岁以上的斜视和与局限性肌张力障碍有关的疾病，如原发性眼睑痉挛和第VII对脑神经障碍，如偏侧面肌痉挛［3］等，随着对肉**素研究的发展，尽管未得到FDA的认可，临床应用上已逐渐发掘了许多潜在的适应证，包括痉挛性斜颈［4～6］、构音障碍、局限性肢体肌张力障碍、痉挛状态肛裂、帕金森病的全身性肌张力障碍［7～8］、内收肌痉挛型发音困难、破伤风［9］、书写痉挛、上睑退缩、喷门失弛张症、弱视、肛痉挛、磨牙症、诊断性复视、Duane＇s综合征、甲状腺机能障碍眼病、耳鸣、耳运动障碍、下睑内翻、流涎、腋臭、紧张性头痛、先天性颊颤、角结膜炎、舌肌张力障碍、咬肌肥大、Meige＇s综合征、肌痛、肌阵挛、肌筋膜痛、肌纤维颤搐、眼球震颤、振动幻视、咽肌张力障碍、进行性核上麻痹、保护性睑下垂、兔眼症、外展神经麻痹、僵直、纹状体趾、喘鸣、口吃、动眼神经麻痹、抽搐、牙关紧闭、尿潴留、声带震颤，Frey＇s综合征、Gerhardt综合征、Oddi括约肌功能障碍、腋部多汉症以及面部除皱美容等。
5 肉**素(BTX-A)在面部除皱的应用
5.1 兴起与前景 A-肉**素用于面部美容除皱始于90年代初。许多接受BOTOX治疗面部痉挛性疾病的病人中，面部的皱纹都有明显的改善，消除眉间纹的经验就是来自于通过注射BOTOX到眉内侧(皱眉肌)治疗眼睑痉挛，以后BOTOX被成功地用来消除上半面部的皱纹，如额横纹、眉间纹、鱼尾纹及鼻背部皱纹。近年来应用范围扩展到下半面部，如老龄化口周皱纹，颈阔肌索条状畸形［10］，面中部动力性皱褶以及先天性和外伤性的面部不对称、手术后眉毛不对称、面瘫、下眼睑轮匝肌肥厚、软组织移位，还可以作为内窥镜额部提紧术、激光除皱术前、软组织填充术中的辅助性治疗。
5.2 机理与范围 面部回复青春的合理途径是解决衰老面部的软组织质和量的变化。数量和移位的改变要求传统的手术途径矫正，即软组织的(皮肤，肌肉和脂肪)切除和复位；相反，性质上的变化需要通过机械的、化学的、激光或软组织的填充来改善，同时辅以紫外线防护、皮肤护理和营养。理解和掌握面部肌肉和周围软组织的关系及功能特点［11～14］，是化学性失神经支配治疗的基础。眼轮匝肌环绕在睑板和眶隔前，为眼睑的括约肌，司眼睛的闭合功能，它的对抗肌是提上睑肌、额肌等。眼轮匝肌眶部的用力收缩引起外眦部放射状的皱纹；眼眶上内侧的部分肌纤维的功能可降低眉内侧部分，眶上外侧眼轮匝肌的收缩可降低眉外侧；皱眉肌向下内侧牵拉产生垂直方向的眉间纹，降眉肌向下牵拉眉头产生横行的鼻背部皱纹，而对抗所有眉毛下垂的肌肉是额肌。颧大肌在大笑、微笑和嚼口香糖时牵动口角向上外后侧；颧小肌的作用是提上唇，并和颧大肌一起产生动力性的鼻唇沟；颧肌和眶外侧眼轮匝肌的协同作用，在外眦部加深了放射状的皱纹；唇部口轮匝肌的功能为口的闭合，此肌肉的收缩产生唇周放射状的皱纹，这部分肌肉也是提唇肌的对抗肌。熟悉面部表情肌的基本解剖，不仅能适当地治疗面部运动过度产生的皱纹和凹陷，而且可以避免其后涉及到的并发症。对部位较深的肌肉如皱眉肌，必须将*素深注入肌肉内,注射部位越表浅，作用到的肌肉越浅，效果越不理想。薄的眼轮匝肌和降眉肌对浅表的用药反应较好，因此可用药在皮下，不象面部其它表情肌要求直接将*素注入肌肉内，相对较薄的眼轮匝肌对将BOTOX注入皮下层有较满意的效果。额肌对皮下注射和皮内注射的反应都可能是因为额肌是额部唯一活动的肌肉［11，12，14，16］使额肌肌力减弱而不是完全性瘫痪的效果对某些病人却是较好的处理方式，可保留眉的上抬功能并防止眉下垂。经常重复注射到同一块肌肉可以产生废用性萎缩，结果可阻止相对年轻病人面部皱纹的发展，并可能消除或减轻已形成的皱纹和折印。
BOTOX在消除颈阔肌条索状畸形方面的应用也获得了相当满意的效果。KaneMA［15］在过去的7年中用BOTOX进行头面部和颈部的美容治疗。其中有50例颈部条索状畸形的患者治疗后都有明显的改善，但其满意程度受到颈部多余皮肤的限制，即皮肤松弛程度越轻，效果越显著，其有效率为%，在他们的治疗中无吞咽困难和气道阻塞等并发症发生。
采用极低浓度、微小剂量治疗面中下部的皱纹正方兴未艾。美国佛罗里达洲的FagienS医生认为［17］鼻唇沟的动力性皱褶可以被颧大肌、颧小肌的协同作用而加深，他应用低浓度的BOTOX注射在远离口角的颧大肌起始点，即下睑眼轮匝肌的下缘水平，药物的作用不仅可以柔和鱼尾部的皱纹，而且可以减轻鼻唇沟的皱褶。他还用BOTOX治疗口周放射状皱纹，同样获得了较满意的效果。
从解剖结构可以看到面部表情肌是紧贴于皮肤和皮下组织之下，肌肉收缩时皮肤即在与它收缩的方向成直角处出现一条或数条皱纹，它不仅标志着面部的衰老，而且显示老化的情况和程度。随着年龄的增长，皮肤细胞失去水分，皮下组织萎缩，真皮弹力纤维数量减少等因素的影响，皮肤变薄并失去弹性，表情肌的活动更容易加深皱纹，因此，要阻止皱纹的产生，必须控制表情肌的过度收缩。在充分理解面部皱纹产生的病理生理后，对不同的皱纹其治疗方法也在扩展，某些面部皱纹即使在皮肤提紧手术后仍然持续存在，主要是由于没有充分认识到皱纹的起因，通过BOTOX产生化学性的支配肌肉的瘫痪和肌力减弱，使上半面部表情肌的过度活动产生的皱纹，如眉间纹、鱼尾纹得到明显的改善，其效果比单用软组织填充、激光换肤或手术切除更佳。临床研究已经显示BOTOX可以作为治疗上半面部皱纹的主要方法，或面部提紧术的辅助治疗方法以获得最佳效果。
5.3 辅助疗法 对某些眉间垂直纹较深并已形成明显凹陷的病人，最佳治疗方法是用BOTOX阻止皱纹继续产生和加深的同时，辅以胶原蛋白或其他软组织填充剂，以改善局部凹陷或深深的折印，达到更趋完善的疗效。在眼外眦部和唇周的皱纹经CO2激光磨削后很快复发［17］，而用BOTOX预先注射治疗后，可以大大增强激光换肤后皮肤的光滑度，并产生较持久的皱纹祛除效果。同样，对即将进行眉毛提起术的病人预先注射BOTOX到外眦眶部眼轮匝肌部位(额肌的提眉功能和眼轮匝肌的降眉为对抗性的)，将有助于眉毛的提起和维持于提眉状态。如外侧睑板条索状悬吊或外眦韧带的悬吊手术，术前注射BOTOX于外眦周围，不仅减少了原有的鱼尾纹,而且减弱了局部眼轮匝肌的功能，从而避免了因眼轮匝肌的反复收缩造成外眦固定部位的松动和稳定性的变化［17］。
5.4 效果 由于个体差异，人们面部皱纹的多少、深浅，常随个人的年龄、体质、遗传因素、生存环境、心理情绪、日常习惯动作、工作性质、营养状况和疾病等因素的影响，所以肉**素的作用效果维持时间因人而异，一般为3～6个月不等，这种差异可能与药物的剂量、浓度、所选择的病例以及临床操作的准确性有关。肉**素的麻痹效果在注射后1～7天出现，7～14天达到高峰，持续12～24周不等，便逐渐减弱消失。
在肉**素治疗上半面部皱纹的病人中，有效率为99%,满意率为70%，这是由于病人对于皱纹减轻的主观感觉非常不同，很难客观的评价其效果。笔者总结了多例临床应用经验，认为每0.1ml中含3～4u为安全、适合的浓度。一次总剂量不超过55u,1个月总剂量应小于u，避免在短期内大量应用产生抗体。
肉**素对被注射肌肉的麻痹效果和皱纹的减轻程度与注射剂量有一定程度的关联。剂量越大，麻痹效果越强，作用时间越长。但是剂量和浓度达到一定程度，即每0.1ml中大于5u，麻痹效果并不增加，反而因较多的邻近肌肉受累，引起副作用。
影响疗效的最重要的因素是正确选择注射肌肉及注射位点，EMG所见对认定受累肌肉，调整注射点具有特殊的价值。不同病人对肉**素的敏感性有相当大的差异，同一病人的不同肌肉也有反应敏感性的变化。长期反复注射治疗似乎没有产生永久的失神经效应。延长其作用是临床应用的主要挑战。同时使用混杂的几种不同型*素，以利用不同的受体或启动不同的酶反应，是一个合理的可能途径。
5.5 副作用 BOTOX在面部美容除皱方面的副作用为暂时性的，较常见的有表情不自然、畏光流泪、局部肿胀、淤斑、注射部位麻木、头痛、额部紧绷感、邻近部位皱纹加深、眉型改变、上睑下垂、眉下垂、轻度下睑外翻、暴露性角膜炎、视力模糊、过敏反应等，这些反应常发生在治疗后3～5天,一般在2～4周逐渐消退。暂时应用含有肾上腺素的滴眼剂，有助于因过敏、充血等因素造成的明显的、暂时性眼睑下垂的预防。
5.5.1 表情不自然 通常出现在治疗鱼尾纹的病人，由于注射点过低或剂量过多，药物作用影响到颧大肌、颧小肌，在病人笑时感觉到双侧面颊部不能上提，给人以不自然的面容。
5.5.2 畏光流泪 多数出现在治疗眉间川字纹的病人，由于治疗后皱眉功能减弱，当病人从阴影处走到阳光下，瞳孔的调节收缩功能没有皱眉眯眼动作为前提，光线突然射入瞳孔，引起畏光、流泪反应。
5.5.3 头痛、额部紧绷感 多数出现在平时讲话，视物时习惯抬眉的病人，由于突然控制了额部的上抬功能，病人极度感觉不适，严重的甚至出现头疼、恶心，通常在治疗后2～3周消退。
5.5.4 邻近部位(尤其是鼻周围)皱纹加深 出现在治疗鱼尾纹的病人，由于眼轮匝肌是一环状肌肉，抑制了外侧部位的肌肉收缩，内下侧肌肉可能由于协调的原因会增加力度，从而导致鼻周围皱纹增多。
5.5.5 眉型改变 是由于额部注射时部位不对称或用量不恰当引起的，一般在补充用药后可以解决。
5.5.6 上睑下垂 是由于BTX在上睑部或眉间注射时，药物顺眶缘向下渗入，弥散到提上睑肌所致。一般在注射后2～3天出现，应注意避免在上睑中央注射，或避免进针过深，睑下垂通常在4～8周消退。
5.5.7 眉下垂 是由于治疗额部皱纹时用药部位过低，与眉上缘距离小于1cm。引起眉毛上抬功能完全丧失。老年病人，BTX加重了原有的额肌附着松弛造成的眉下垂。
5.5.8 下睑外翻、暴露性角膜炎 是由于眼轮匝肌麻痹引起兔眼和瞬目减少，可造成角膜刺激或暴露，严重者导致角膜炎。
5.5.9 面部肿胀、淤斑 有毛细血管扩张的病人和服用类固醇激素或阿斯匹林的病人易发生淤斑。注射前应停用这类药物，眼睑水肿的发生率为2%，可持续数天至2周。
5.5.10 视力模糊 发生率为0.1%，一般在治疗鱼尾纹的病人中出现，可能是由于眼轮匝肌注射BTX后引起调节减弱，或是BTX沿着筋膜平面弥散到睫状肌，引起该肌麻痹，造成调节功能障碍。
5.5.11 过敏反应 笔者未碰到有过敏反应发生，但国外文献资料中提到，有少数病人出现皮肤划痕症。
6 肉*杆菌*素的免疫反应
肉*杆菌*素在体内注射可产生抗体。资料表明以5μg的大剂量的类*素免疫人，可在2/3的人中产生可测定的抗*素，而微小的剂量产生的抗*素则不能测出。每1IU抗*素中和00LD50的A型*素，而每毫升血清中的抗*素如＜0.IU则不能测出。GoschelH［18］等人为用于治疗面部皱纹的A型肉**素的剂量低于免疫系统的识别阈值，随着注射次数的增加，人体对*素的反应在临床上并没有出现明显的减弱。
LeonardLu医生进行的BOTOX对神经损伤的动物试验显示［19］所有用BOTOX进行神经束内、束外注射后的鼠神经都保持正常的神经结构，没有细胞渗透和脱髓鞘现象，神经纤维的数量和结构，髓磷脂的浓度以及神经组织的百分比都在正常范围。试验证明，即使直接在神经内注射BOTOX都不会引起其损伤。
A-型肉**素的长期作用尚不清楚。组织学检查证实有单个的肌纤维脂肪和纤维变性，小的局部的肌肉萎缩。这与手术去神经后的改变相似。然而大多数肌肉标本是正常的。临床研究神经肌肉功能的恢复是一致的，多次重复注射并不能延长症状缓解间期。
7 总结
近年来，肉**素在美容方面的研究越来越广泛，与手术相比较有简便易行，起效快，效果明显，无痛苦，副作用小，无严重并发症和后遗症的优点。安全而有效地应用BTX取决于产品的保存，适合的浓度配制和剂量运用，精确到位的注射，使用肉**素的医师必需熟悉有关的面部神经、肌肉的解剖和眼眶部的结构，以及由于过去的手术造成的解剖变异［17］。文献报道主张在肌电图描记器指导下操作，以达到准确无误地用药到相应的肌肉中。但如何提高满意率是一个有待进一步研究的课题。根据首次用药后的效果和副作用，调整其后的治疗方案可以获得更满意的效果。肉**素无疑开创了无痛除皱的新道路，应用前景乐观。但是作为一种新的治疗手段，在长期用药后是否会产生一些后期不良情况，我们需要做进一步的研究。如：面部肌肉在长期，不间断的用药后是否会萎缩，抗体的产生和浓度，剂量的关系，延长其作用时间和用药浓度，间隔时间的关系，对抗副作用的特殊药物等等。
应用BOTOX治疗面部肌肉运动过度引起的皱纹不过是另一种初步的、附加的、有效的治疗方法［17］。理解和掌握面部软组织的解剖、合适的病人选择和低浓度、小剂量的用药可以减少副作用和最大程度提高满意率。此种方法不可能取代手术、皮肤激光换肤、软组织填充或皮肤护理。但是当单独或与其他方法相结合应用时，它依然是相当有效的回复面部青春的方法。
BOTOX和Dysport及BTX-A在面部美容的应用不到十年，但其应用之广泛、受益人数之多及受欢迎之热烈却是始料不及的。相信随着对药物研究的深入，延长作用时间和抗药性等问题的解决，BOTOX将会让更多爱美人士受益，并成为面部美容除皱的主要治疗方法之一。（参考文献略）
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